Fenilcetonúria

Fenilcetonúria.

A fenilcetonúria (PKU) clássica é uma hiperfilalaninemia (HPA), nome dado a altos níveis de fenilalanina (Phe) no sangue, que é causada pelo mais comum dos erros congênitos, uma desordem primaria no sistema de hidroxilização da Phe, podendo ser causada pela falta da enzima hepática finilalanina hidroxilase (PAH) ou das enzimas
que sintetizam ou reduzem a coenzima tetrahidrobiopterina (BH4).
A PKU está relacionada com a deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH), variando entre a completa ausência de atividade e 5% de atividade residual, associada respectivamente a altas concentrações de Phe no plasma (1.200mmol/L) e concentrações normais.

Variantes de PKU

Foram encontradas mais de 250 tipos mutações da PAH e a correlação dos genótipos da PAH e os fenótipos das HPAs/PKU têm sido reportados, ao menos parcialmente,
como reflexo do grau de heterogeneidade étnica provida pelas imigrações.
Em estudo realizado com 123 crianças com idade até 5 anos Güttler & Guldberg (1996) estabeleceram que crianças que toleram menos que 250-350 mg Phe/dia
para manter a concentração de Phe sangüínea em 300 mmol/L são classificadas como tendo PKU clássica; crianças que toleram 350-400 mg Phe/dia como apresentando
PKU moderada e as que toleram entre 400-600 mg Phe/dia como PKU branda. Já as crianças que conseguem manter os níveis de Phe sangüínea entre 400-600 mmol/L com uma dieta normal, sem restrição de Phe, são classificadas como tendo HPA branda, demonstrando que a associação de cada tipo de mutação da atividade da PAH e seus genótipos está relacionada com a tolerância à Phe.
Outra maneira de classificar a PKU é verificando os teores de Phe plasmáticos. Valores iguais ou superiores a 1.200 mmol/L, mudanças nos níveis de tirosina, excreção de diversos metabólitos da Phe na urina, reduzida ou nenhuma atividade da PAH, aliados a uma dieta sem restrição, caracterizam a PKU clássica, a qual apresenta maior incidência entre as diversas variantes.
As hiperfenilalaninemias, da mais severa até a mais branda, se caracterizam por uma variação da concentração sangüínea de Phe entre 240-600 mmol/L, e a atividade da PAH costuma ser reduzida.
A PKU atípica ou hiperfenilalaninemia não fenilcetonúrica (PKU-HPA) é uma desordem que ocorre devido a erros no metabolismo da coenzima tetrahidrobiopterina (BH4), cofator essencial na hidroxilação da Phe, aumentando indiretamente os níveis de Phe sanguínea. A BH4 é também requerida pela tirosina hidroxilase e triptofano hidroxilase, enzimas que catalisam reações que precedem a síntese de neurotransmissores como a serotonina e catecolaminas (dopamina) (Figura).





Figura - Tetrahidrobiopterina (BH4) é dependetente da hidroxilação de aminoácidos aromáticos, via fenilalanina-4-hidroxilase (1), tirosina-3-hidroxilase (2), e triptofano-5-hidroxilase (3). A dihidrobipterina quinoide (q-BH2) formada
é regenerada para BH4 por NADH-BH2 redutase dependente
(4). Na PKU clássica, a enzima 1 é deficiente. O acúmulo de Phe inibe completamente as enzimas 2 e 3. Essa inibição e a deficiência de dopamina e serotonina resultantes podem ser causadas pela dieta pobre em Phe. Na deficiência congênita da BH4, a enzima 4 ou uma das enzimas da biossíntese da biopterina é defeituosa. Então,
nenhuma das enzimas 1-3 é ativada e a dieta pobre em Phe é terapeuticamente inefetiva; adaptado de Giugliani et al (1983).

O tratamento da PKU atípica consiste na administração simultânea de BH4, 5-hidroxitriptofano, L-Dopa e inibidor de Dopa descarboxilase, que então permitem
a penetração da BH4 no sistema nervoso central e a correção da biossíntese dos neurotransmissores.

PKU Clássica

A fenilcetonúria ou PKU clássica é uma entre as 300 doenças hereditárias causadas por desordens nos processos bioquímicos celulares, sendo clinicamente a mais encontrada dentro do grupo de doenças envolvendo erros congênitos no metabolismo de aminoácidos. É uma desordem autossomal recessiva, causada pela deficiência da PAH, resultando na reduzida conversão de Phe em tirosina (Tyr).
Pacientes com PKU clássica apresentam deficiência na pigmentação (cabelos e pele claros) devido à inibição completa da hidroxilação da tirosina pela tirosinase primeira etapa na formação do pigmento melanina). Eczemas, complicações neurológicas e ocasionalmente atividade autística, bem como transtornos de conduta, também podem se fazer presentes.
Fenillactato, fenilacetato e fenilpiruvato, na presença da enzima PAH, não são encontrados em quantidade significativa na urina de pessoas normais, apresentando-
se elevados na PKU. O acúmulo desses metabólitos anormais e de Phe no plasma têm graves conseqüências no sistema nervoso central, como falhas no andar ou falar, hiperatividade, tremor, microcefalia, falhas no crescimento e retardo mental, sendo essa última a manifestação clínica mais severa.

Diagnóstico

O diagnóstico clínico da PKU clássica é bastante difícil. A criança é aparentemente normal durante os primeiros meses, surgindo apenas por volta do terceiro ao quarto mês o atraso no desenvolvimento, fazendo-a perder o interesse por tudo que a rodeia. As crianças tornam-se inquietas, irritadas e podem apresentar convulsões, além de outros sintomas. Portanto, fazem-se necessários exames em todos os recém-nascidos,
normalmente realizados nas primeiras 24 horas de vida até no máximo sete dias após o nascimento.
O diagnóstico laboratorial para PKU clássica (concentração de Phe na circulação maior que 1.200 mmol/L, acompanhada de concentração de tirosina menor que 118 mmol/L) deve ser confirmado após um período de 48 horas de vida, tempo suficiente para que o recém-nascido tenha mamado no peito ou na mamadeira.
Atualmente, a metodologia enzimática vem ganhando a preferência dos especialistas em programas de triagem neonatal, pois vem se apresentando mais precisa e de menor custo.

Tratamento

Diagnosticada a PKU, a criança recém-nascida deve ser prontamente submetida a uma dieta com teor controlado de Phe, visando a reduzir os níveis plasmáticos para uma concentração próxima à de crianças sadias (60-180 mmol/L).
O cardápio da criança com PKU é restrito a alimentos com teor reduzido e conhecido de Phe, e o controle da dieta, que é relativamente fácil nos primeiros anos de vida, pode tornar-se de difícil execução a partir da idade escolar. Geralmente o abandono ou relaxamento da dieta ocorre na adolescência, quando surgem as crises de desenvolvimento, próprias da puberdade.
O tratamento, até o momento, é realizado exclusivamente por meio de uma alimentação restrita em Phe, suprindo-se, geralmente, as necessidades protéicas pelas misturas de aminoácidos livres, isentas de Phe, comentadas anteriormente. Uma alternativa são os hidrolisados protéicos isentos ou com baixo teor de fenilalanina.
A dietoterapia da PKU é complexa, de longa duração, e requer muitas mudanças nas ações por parte do paciente e de sua família. O sucesso do tratamento por longo tempo, como de qualquer doença crônica, depende exclusivamente da disponibilidade do paciente em seguir as recomendações médicas prescritas.
A dificuldade desse tipo de dietoterapia tem estimulado pesquisas que visam ao desenvolvimento de tratamentos baseados na transferência de genes somáticos. Até o momento, a maior dificuldade é a obtenção de um vetor que possa transferir eficientemente o cDNA da proteína funcional da PAH para dentro dos hepatócitos ou outra célula somática onde a enzima possa exercer a sua função. As pesquisas nessa direção estão abrindo um novo capítulo no estudo da PKU.

Hidrolisados protéicos e mistura de aminoácidos livres

A mistura de aminoácidos livres são constituídas de misturas de aminoácidos sintéticos, isentas de Phe, podendo ser acrescidas de carboidratos, gorduras, minerais, vitaminas e elementos traço para suprir as necessidades nutricionais de diversas faixas etárias. Essas misturas comerciais, apesar de serem equilibradas em termos de carboidratos, lipídeos e Energia, são isentas de proteínas, tendo como fonte de nitrogênio exclusivamente aminoácidos livres.
Do ponto de vista sensorial, essas misturas possuem odor e paladar desagradáveis e a sua ingestão, que deveria ocorrer em pequenas porções durante o decorrer do dia, freqüentemente é feita de uma só vez, com prejuízo na utilização biológica e com aumento da metabolização dos aminoácidos por via oxidativa. O consumo diário dos aminoácidos requeridos, em dose única, pode resultar em náuseas, vômitos, tonturas e diarréia, mudanças na excreção de nitrogênio e metabolismo catabólico, diminuindo as taxas de glicose e lactato e aumentando os níveis de insulina no sangue. As misturas de aminoácidos sintéticos também são indesejáveis do ponto de vista do equilíbrio osmótico, pois causam hiperosmolaridade no trato gastrointestinal, resultando em absorção ineficiente pelo organismo.
Como alternativa à alimentação com as misturas de aminoácidos, podem ser utilizados hidrolisados protéicos, (incorporados ou não a outros alimentos) para tratamento clínico de pacientes com desordens específicas na digestão, absorção e metabolismo de aminoácidos, pois prevêem algumas vantagens, como menor custo e maior facilidade na administração.
Hidrolisados protéicos são produtos (fontes de nitrogênio) designados primeiramente para uso nutricional de indivíduos que apresentam necessidades nutricionais e/ou fisiológicas não cobertas pela alimentação convencional. A hidrólise de proteínas alimentares pode melhorar as características nutricionais da proteína, aumentar sua vida de prateleira e conferir melhorias nas propriedades organoléticas devido à remoção de odores e ingredientes tóxicos ou inibitórios.
Os hidrolisados geralmente são destinados a três grandes grupos: (1) formulações infantis para crianças que apresentam alergia à proteína intacta ou erro no metabolismo, como a PKU e a fibrose cística; (2) formulações especiais para adultos com função gastrointestinal prejudicada ou doenças em órgãos específicos; e (3) suplementos nutricionais para facilitar a assimilação do nitrogênio. Os mesmos podem ser obtidos a partir da hidrólise enzimática, alcalina ou ácida da proteína.
Nos anos 70, iniciou-se no Japão a investigação sobre a possibilidade de produção de hidrolisados protéicos com baixo teor de Phe. Procurou-se obter concentrados protéicos inodoros, sem cor e sem sabor a partir de proteínas de soja e de peixe, através da proteólise enzimática.

Bibliografia:
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0034-89102000000100016&script=sci_arttext&tlng=es